Den 25 augusti 2023 trädde den senaste revideringen av EU GMP Annex 1, Tillverkning av Sterila Läkemedelsprodukter, i kraft. För tillverkare som inte kan sterilisera sin produkt i dess slutbehållare och därför behöver sterilfiltrera innebär den reviderade Annex 1 att ”Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing” (PUPSIT) är ett standardkrav.
For english version press here
PUPSIT innebär att man genomför ett integritetstest på ett filter som ska användas i en kritisk applikation till exempel i slutskedet av sin produkttillverkning. Detta görs för att säkerställa att filtret inte har blivit skadat under steriliseringen eller installationsprocessen.
Det primära syftet med PUPSIT är patientens säkerhet, där den förpackade läkemedelsprodukten måste vara fri från livskraftiga mikroorganismer. Att implementera PUPSIT innebär dock en mer komplicerad processdesign och drift, vilket ökar risken för kontaminering av den filtrerade produkten.
“De nya reviderade Annex 1 direktiven som kräver PUPSIT kommer att innebära en stor utmaning för våra kunder. Vi på Colly Flowtech har lång erfarenhet av att hjälpa våra kunder att lösa denna typ av tekniska svårigheter. Vi vet att våra kunder vill och borde lägga sitt fokus på att utveckla och tillverka banbrytande läkemedel. Där kan vi tillföra ett otroligt mervärde, genom att låta Colly Flowtech hjälpa till att designa ett PUPSIT single-use system som är skräddarsytt för kundens process. Med vår partner Parker har vi den perfekta mixen av världsledande filter och teknisk expertis inom single-use system tillverkning.” säger Viktor Fredriksson, Produktansvarig på Colly Flowtech.
Utmaningen med PUPSIT
Att inkludera PUPSIT i en process kräver noggrann bedömning. PUPSIT bör utformas för att säkerställa att det inte finns någon risk att steriliteten påverkas på downstream sidan av sterilfiltret. Det finns definitivt ingen "one size fits all"-metodik. Dock finns det några vägledande principer som kan tillämpas på PUPSIT:
- Minimera anslutningar på den sterila sidan för att minska risken för läckage/ingångspunkter.
- Minimera påverkan av vätska för att fukta filtret för att minska produktspill.
- Maximera reproducerbarheten av fuktningsprocessen för att minska behovet av omarbetning och testning.
- Hantera spillvätskor och gaser effektivt på den sterila sidan för att skydda processvätskan.
- Optimera integritetstestning av filtret för att minska risken för operatörsfel och tidsåtgång som kan påverka kvalitet och produktivitet.
Vad bör beaktas vid implementering av PUPSIT?
Single-Use system bör utformas med så få anslutningar och komponenter som möjligt, som är ergonomiska för installation och drift. De potentiellt högre trycken associerade med integritetstestet kan kräva annan typ av slang eller andra systemkomponenter.
Filterval
Förutom sterilfiltret måste överväganden göras om ett förfilter kommer att krävas, för att minska föroreningar som kan påverka sköljningen av sterilfiltret.
Att implementera ett till steg av steril filtrering kan också krävas för att minska risken för att ett integritetstest efter användning misslyckas. Det kan argumenteras för att genomförandet av PUPSIT kommer att ha visat att det primära filtret håller integritet i början av processen och, om det fungerar inom validerade processparametrar, kommer detta inte att ändras. Risken med att inte inkludera extra filtrering kan dock anses vara för hög. Fler filter ökar komplexitetsnivån och innebär att den sterila vägen inom systemet är betydligt större.
Filtrering kan också behöva användas där gaser eller andra vätskor kommer in i eller lämnar processen för att upprätthålla den sterila barriären.
Val av filterintegritetstestmetod
Filtertillverkare, och distributörer så som Colly Flowtech, har den tekniska kompetensen att kunna ge råd om den bästa integritetstestmetoden för det valda filtrets typ och storlek för processen.
Vanligast är antingen bubbelintegritetstest eller diffusiv flödesintegritetstest – det är viktigt att systemet kan motstå trycken som är involverade i dessa tester.
PUPSIT krävs endast på det produktsteriliserande filtret; andra filter i processen kan tas bort och testas efter användning.
Fuktmetod
Målet med fuktning är att säkerställa att porstrukturen i filtermembranet är fullständigt fuktad för att förhindra gasflöde genom torra områden som kan påverka integritetstestresultatet negativt. Gas passerar lätt genom torra porer.
Filter kan fuktas med vatten, en bufferlösnig eller produkten. Varje metod har sina egna för- och nackdelar; kostnad, designkomplexitet och produktspill några av de faktorer som behöver övervägas. Dessutom krävs validering av parametrarna för integritetstestet när inte fuktning sker med vatten: denna tjänst tillhandahålls vanligtvis av filterleverantören.
PUPSIT-miljön
PUPSIT-systemet bör placeras så nära fyllningsoperationen som möjligt. För ett single-use system lägger detta till komplexitet när fyllningsoperationen sker inuti en isolator eller ett ”restricted access barrier system” även kallat RABS.
Faktorer att överväga när du implementerar PUPSIT är:
- PUPSIT kräver hantering av anslutningar, rörelse av ventiler, hantering av spol- och wasteförpackningar och möjlig rotation av den sterila filterkapseln. När dessa manuella operationer behöver utföras via isoleringshandskar kommer detta att medföra ytterligare svårigheter för en operatör.
- Högre systemtryck krävs med PUPSIT på den icke-sterila sidan av sterilfiltret. Risken för läckage av vätska eller gas måste beaktas som en potentiell källa till kontaminering.
- Den fysiska storleken på PUPSIT-systemet kan begränsa designen/driften med den tillgängliga platsen.
- Det kommer att finnas en påverkan på produktiviteten genom installation och utförande av PUPSIT.
Använd Colly Flowtech support
PUPSIT kräver en hög grad av planering för att säkerställa att systemdesignen och driften är säkra, upprepningsbara och pålitliga, inte kompromissar produktens sterilitet och inte utgör en börda för operatörer.
Colly Flowtech kan tillsammans med Parker tillhandahålla teknisk support till bioläkemedelstillverkare. Vi kan hjälpa till med filterval, effektiva metoder för filterfuktning och integritetstestning, validering av sterila filter, systemdesign, drift och mycket mer!
Denna text är skriven av Viktor Fredriksson, produktansvarig på Colly Flowtech med hjälp av Parker bioscience filtration. Originaltexten "PUPSIT - What do you Need to Consider?" är skriven av Paul Hymus, filtration product manager, Parker bioscience filtration, United Kingdom.