Den 25 augusti 2023 trädde den senaste revideringen av EU GMP Annex 1, Tillverkning av Sterila Läkemedelsprodukter, i kraft. För tillverkare som inte kan sterilisera sin produkt i dess slutbehållare och därför behöver sterilfiltrera innebär den reviderade Annex 1 att ”Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing” (PUPSIT) är ett standardkrav.
PUPSIT genomför ett integritetstest på ett filter som används i en kritisk applikation. Testet säkerställer att steriliseringen eller installationen inte har skadat filtret, ofta i slutskedet av produkttillverkningen.
Det primära syftet med PUPSIT är patientens säkerhet, där den förpackade läkemedelsprodukten måste vara fri från livskraftiga mikroorganismer. Att implementera PUPSIT innebär dock en mer komplicerad processdesign och drift, vilket ökar risken för kontaminering av den filtrerade produkten.
“De nya reviderade Annex 1 direktiven som kräver PUPSIT kommer att innebära en stor utmaning för våra kunder. Vi på Colly Flowtech har lång erfarenhet av att hjälpa våra kunder att lösa denna typ av tekniska svårigheter. Vi vet att våra kunder vill och borde lägga sitt fokus på att utveckla och tillverka banbrytande läkemedel. Där kan vi tillföra ett otroligt mervärde genom att låta Colly Flowtech hjälpa till att designa ett PUPSIT single-use-system som är skräddarsytt för kundens process. Tillsammans med vår partner Parker erbjuder vi den perfekta mixen av världsledande filter och teknisk expertis inom tillverkning av single-use-system. Det gör att vi kan möta kundens behov på ett effektivt och pålitligt sätt,” säger Viktor Fredriksson, Produktansvarig på Colly Flowtech
Utmaningen med PUPSIT
Du måste noggrant bedöma hur du inkluderar PUPSIT i en process. Designa PUPSIT för att säkerställa att steriliteten på downstream-sidan av sterilfiltret inte påverkas. Det finns ingen universell metod, men du kan följa några vägledande principer för att tillämpa PUPSIT:
- Minimera anslutningar på den sterila sidan för att minska risken för läckage/ingångspunkter.
- Minimera påverkan av vätska för att fukta filtret för att minska produktspill.
- Maximera reproducerbarheten av fuktningsprocessen för att minska behovet av omarbetning och testning.
- Hantera spillvätskor och gaser effektivt på den sterila sidan för att skydda processvätskan.
- Optimera integritetstestning av filtret för att minska risken för operatörsfel och tidsåtgång som kan påverka kvalitet och produktivitet.
Vad bör du beakta när du implementerar PUPSIT?
Designa single-use-system med så få anslutningar och komponenter som möjligt, och se till att de är ergonomiska för både installation och drift. De potentiellt högre trycken associerade med integritetstestet kan kräva annan typ av slang eller andra systemkomponenter.
Filterval
Förutom sterilfiltret måste du överväga om du behöver ett förfilter för att minska föroreningar som kan påverka sköljningen av sterilfiltret.
Du kan också behöva implementera ett extra steg för steril filtrering för att minska risken att integritetstestet efter användning misslyckas. Genom att genomföra PUPSIT visar du att det primära filtret håller integriteten i början av processen, och om det fungerar inom validerade processparametrar kommer detta inte att förändras. Men du måste väga risken med att inte inkludera extra filtrering, eftersom den kan vara för hög. Att lägga till fler filter ökar dessutom systemets komplexitet och förlänger den sterila vägen inom systemet.
Du kan också behöva använda filtrering när gaser eller andra vätskor går in i eller lämnar processen för att upprätthålla den sterila barriären.
Val av filterintegritetstestmetod
Filtertillverkare, och distributörer så som Colly Flowtech, har den tekniska kompetensen att kunna ge råd om den bästa integritetstestmetoden för det valda filtrets typ och storlek för processen.
Vanligast är antingen bubbelintegritetstest eller diffusiv flödesintegritetstest – det är viktigt att systemet kan motstå trycken som är involverade i dessa tester.
PUPSIT krävs endast på det produktsteriliserande filtret; andra filter i processen kan tas bort och testas efter användning.
Fuktmetod
Målet med fuktning är att säkerställa att porstrukturen i filtermembranet är fullständigt fuktad för att förhindra gasflöde genom torra områden som kan påverka integritetstestresultatet negativt. Gas passerar lätt genom torra porer.
Du kan fukta filtret med vatten, en bufferlösning eller produkten själv. Varje metod har sina för- och nackdelar, där kostnad, designkomplexitet och produktspill är några faktorer du behöver överväga. Dessutom måste du validera integritetstestets parametrar när du inte använder vatten för fuktning – denna tjänst brukar filterleverantören vanligtvis erbjuda.
PUPSIT-miljön
PUPSIT-systemet bör placeras så nära fyllningsoperationen som möjligt. För ett single-use system lägger detta till komplexitet när fyllningsoperationen sker inuti en isolator eller ett ”restricted access barrier system” även kallat RABS.
Faktorer att överväga när du implementerar PUPSIT är:
- PUPSIT kräver hantering av anslutningar, rörelse av ventiler, hantering av spol- och wasteförpackningar och möjlig rotation av den sterila filterkapseln. När operatören måste utföra dessa manuella operationer med isoleringshandskar, ökar svårigheterna i arbetet.
- PUPSIT kräver att du höjer systemtrycket på den icke-sterila sidan av sterilfiltret. Du måste också beakta risken för läckage av vätska eller gas som en möjlig källa till kontaminering.
- Den fysiska storleken på PUPSIT-systemet kan begränsa designen/driften med den tillgängliga platsen.
- Det kommer att finnas en påverkan på produktiviteten genom installation och utförande av PUPSIT.
Använd Colly Flowtech support
PUPSIT kräver en hög grad av planering för att säkerställa att systemdesignen och driften är säkra, upprepningsbara och pålitliga, inte kompromissar produktens sterilitet och inte utgör en börda för operatörer.
Colly Flowtech kan tillsammans med Parker tillhandahålla teknisk support till bioläkemedelstillverkare. Vi kan hjälpa till med filterval, effektiva metoder för filterfuktning och integritetstestning, validering av sterila filter, systemdesign, drift och mycket mer!
Denna text är skriven av Viktor Fredriksson, produktansvarig på Colly Flowtech med hjälp av Parker bioscience filtration. Originaltexten “PUPSIT – What do you Need to Consider?” är skriven av Paul Hymus, filtration product manager, Parker bioscience filtration, United Kingdom.
Vanliga frågor om PUPSIT
Vad är PUPSIT och varför krävs det enligt Annex 1?
PUPSIT står för filterintegritetstestning före användning men efter sterilisering och är nu ett krav i EU GMP Annex 1 för att säkra att sterilfilter inte skadats under installation. Testet är obligatoriskt för läkemedelsprodukter som sterilfiltreras istället för att slutsteriliseras i sin behållare.
Hur påverkar PUPSIT patientsäkerheten?
Det primära syftet är att garantera att produkten är helt steril genom att bekräfta filtrets funktion i det kritiska slutskedet av tillverkningen. Detta minimerar risken för att mikroorganismer når patienten på grund av osynliga defekter i filtermembranet.
Vilka är de tekniska utmaningarna med att implementera PUPSIT?
Implementeringen ökar processens komplexitet och risken för kontaminering på grund av fler anslutningar och behovet av att hantera höga tryck. Dessutom ställer det höga krav på ergonomi och utrymme, särskilt när testet utförs i begränsade miljöer som isolatorer eller RABS.
Hur påverkar valet av fuktningsmetod genomförandet av PUPSIT?
Korrekt fuktning är avgörande vid PUPSIT för att mätta filtermembranet och undvika falska testresultat orsakade av gasgenomsläpp i torra porer. Valet mellan vatten, buffert eller produkt styr både hur komplex systemdesignen blir och hur mycket produktspill som uppstår.
Hur kan single-use-system förenkla efterlevnaden av PUPSIT?
Skräddarsydda single-use-system minimerar antalet anslutningar och manuella steg, vilket sänker risken för läckage och mänskliga fel under testningen. Genom att integrera testet i en färdig design blir processen mer reproducerbar och tidseffektiv för tillverkaren.
Har du några frågor?
